Virus oncogènes
I. GENERALITES
1. Critères biologiques de l’association Virus-Tumeur
§ Présence du virus dans les tissus tumoraux
§ Présence du virus avant le développement de la maladie
§ Persistance du virus
§ Prévention du développement de la tumeur par prévention de l’infection virale
§ Localisation des virus dans des tissus appropriés (notion de tissus cibles)
2. Pouvoir oncogène
§ Capacité d’1 virus à induire la formation de tumeur chez l’homme ou l’animal de manière reproductible (oncos = tumeur)
§ premier virus oncogène découvert en 1911 par Dr Rous
Virus de sarcome de Rous (RSV)
3. Pouvoir transformant :
§ Propriété de certains virus à induire dans cellules saines en culture l’apparition des propriétés des cellules cancéreuses (transformation cellulaire).
§ Les virus n’ont d’effet transformant que sur les cellules non permissives= incapables de répliquer complètements le virus.
§ Dans ces cellules l’infection est limitée aux 1ères étapes de la réplication virale (réplication abortive).
4. Mécanismes généraux de la prolifération cellulaire normale :
§ deux catégories de gènes entrent en jeux:
ü Proto-oncogènes : Gènes de prolifération normale (gouvernés par signaux reçus)
ü Anti-oncogènes : Suppresseurs de tumeurs ou gènes freins, ils Inhibent la multiplication cellulaire en s’opposant aux proto-oncogènes (Rb= 1er découvert)
II. MECANISMES DE TRANSFORMATION ASSOCIES AUX VIRUS
§ On distingue trois mécanismes :
ü Oncogène viral
ü Mutagénèse insertionnelle
ü Cycle de nécrose/régénération
1. Oncogène viral :
§ Expression des protéines virales (Virus à ADN surtout)
§ Perturbation de différents éléments du cycle cellulaire:
ü Altération voies signalisation intracellulaires ou activation directe de la / Cellulaire => surexpression rôle d’accélérateur
ü Blocage de l’action des anti oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs qui régulent inhibition de la / cellulaire induisant la differentiation ; ou apoptose => inhibition rôle bloqueur.
2. Mutagenèse insertionnelle (retrovirus surtout)
§ Perturbation de différents éléments du cycle cellulaire:
ü Surexpression de gènes cellulaires ayant activité sur multiplication cellulaire
ü Inactivation des anti oncogènes (très rare)
3. Cycle nécrose / régénération (HBV, HCV)
§ Aspect indirect oncogenèse viro-induite=> régénération chronique et continue des cellules hépatiques=> *t° risque mutagène avec émergence de clone de cellules cancéreuses.
III. PROPRIETES DES PRINCIPAUX ONCOVIRUS HUMAINS
1. HTLV -1 :Human T-cell leukemia virus
§ premier rétrovirus relié formellement à cancer humain
Non ubiquitaire, Endémique en Amérique centrale, en Afrique subsaharienne, en Océanie et au Japon où près de 15 % de la population est séropositive pour ce virus
Non ubiquitaire, Endémique en Amérique centrale, en Afrique subsaharienne, en Océanie et au Japon où près de 15 % de la population est séropositive pour ce virus
§ Transmission: sexuelle+++ allaitement, sang
§ Longue incubation « quelques années à quelques dizaines d’années »
§ Mécanisme de l’oncogenèse : activation de la transcription des proto-oncongènes : gènes assurant la multiplication et la prolifération cellulaire.
2. HCV
§ Transmission: Parentérale+++, sexuelle , materno-fœtale
a. Mécanisme de l’oncognèse :
3. HBV :
§ Transmission: sexuelle, parentérale, materno fœtale (lait ???)
§ Forte charge virale => contagiosité élevée!!!
a. Mécanisme de l’oncogenèse :
Direct :
ü L’insertion du génome viral ds le génome cellulaire : Mutagénèse insertionnelle
ü Production d’une protéine virale HBx
ü Prolifération incontrôlée des cellules suite à une surexpression des gènes cellulaires à activité positive sur la croissance cellulaire
Indirect : cycle de nécrose/régénération
4.EBV
§ Découverte= lors de la mise en culture d’un lymphome de Burkitt
§ Puissant inducteur in vitro de l’immortalisation et de la transformation des lymphocytes B
§ Malgré potentiel tumoral + fréquence très élevée de l’EBV => 95 % de la population mondiale, présence de l’EBV reste asymptomatique chez la majorité des sujets infectés
§ Virus ubiquitaire
§ Infection des cellules épithéliales et préférentiellement lymphocytes GP350-CD21, et GP42-HLA II
§ Transmission: Salive, Materno-fœtale, sang, sexuelle (exceptionnelle)
§ Deux types de virus, 1 et 2, ou A et B chez l’homme => type 1 plus fréquent en Amérique ≠ type 2 en Afrique
a. Mécanisme d’oncogenèse :
§ lymphocytes B infectés in vitro par l’EBV => acquisition immortalité
§ la phase de latence=> seuls dix gènes exprimés permettant la production de :
ü Six protéines nucléaires, dites protéines de latence : EBV nuclear antigen (EBNA) 1, 2, 3A, 3B, leader protein (LP) et 3C
ü Trois protéines de membrane « latent membrane protein » (LMP) 1, 2A et 2B
ü Deux ARN nucléaires EBV encoded small RNA (EBER) 1 et 2 .
5.HHV8 :
§ Différent des autres herpesvirus => HHV-8 non ubiquitaire
§ Zones de faible endémie virale (Europe, Amérique du Nord), homosexuels masculins = principale population infectée
§ Zones de forte endémie, (une partie importante de l’Afrique et du Bassin méditerranéen)= prévalence du virus élevée dans la population générale
§ Virus latent dans la majorité des cellules infectées (méthylation séquences promotrices) => génome sous forme épisomale
§ Possibilité de réactivation: réplication virale=> théoriquement cycle lytique
§ transmission essentiellement sexuelle
§ rôle salive
§ Différents sous-types liés à la géographie
6. HPV/Autres virus :
IV. STRATEGIES PREVENTIVES ET THERAPEUTIQUES
§ Prévenir l’infection virale
ü Vaccination (HBV,HPV)
ü Prévention de la transmission (IST…)
§ Inhibition de la réplication virale:
ü TTT infections chroniques (HBV,HCV)
§ Au stade tardif:
ü TTT spécifique anti tumoral
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